Biographie
Programme de recherche
Les travaux du laboratoire Rudner sont axés sur la compréhension des problèmes fondamentaux reliés à la dynamique des chromosomes. Des erreurs introduites dans la structure des chromosomes et lors de leurs ségrégations peuvent causer des dommages catastrophiques qui sont systématiquement observés dans toutes formes de cancers. Nous utilisons la levure bourgeonnante, Saccharomyces cerevisae, comme modèle pour comprendre les mécanismes moléculaires menant à l’assemblage des chromosomes. La levure bourgeonnante est un excellent modèle puisque la plupart de ces mécanismes régissant l'assemblage des chromosomes est quasi identiques à ceux retrouvés chez l’être humain. Contrairement à l’humain, la levure fournit un système génétique facile dans lequel les hypothèses peuvent être testées rapidement et rigoureusement.
La ségrégation des chromosomes
Notre laboratoire s’intéresse à la ségrégation des chromosomes et plus spécifiquement à l’anaphase. Au début de l’anaphase, les chromatides sœurs répliquées se séparent en deux afin d’occuper une cellule fille chacune. Des erreurs pendant cette phase clé du cycle cellulaire peut mener à des catastrophes moléculaires majeures telles que la perte, l’augmentation ou l’apparition de dommages aux chromosomes. Étant donné, que des changements apportés au contenu chromosomique, aussi appelé l'aneuploïdie, sont observés dans tous les cancers, ces études nous permettrons de mieux comprendre les mécanismes fondamentaux reliés aux processus de division des chromosomes. Le début de l’anaphase nécessite l’activité de Cdk1 (kinase dépendante de la cycline), une protéine kinase hautement conservée. Nos travaux se concentrent sur trois questions majeures
- Comment les régulateurs en amont des Cdk1 régulent l’initiation de l’anaphase?
- Quelles sont les cibles critiques de Cdk1 qui déclenchent l’anaphase?
- Comment la protéine phosphatase 2A (PP2A) contrecarre l’activité de Cdk1?
Une meilleure compréhension des mécanismes fondamentaux qui contrôlent l’initiation de l’anaphase nous aidera à établir de nouvelles thérapies afin d’améliorer la fidélité de la ségrégation des chromosomes ainsi que des cibles potentielles pour de nouveaux traitements antimitotiques.
La structure des chromosomes
Notre laboratoire s’intéresse également à l’étude de la structure des chromosomes avec un focus particulier sur l’hétérochromatine. L'hétérochromatine est une forme condensée de nos chromosomes et occupe une fraction importante du génome des vertébrés. Remarquablement dynamique et bien que conservée, la structure de l’hétérochromatine change lorsque les cellules se divisent et se différencient. L'hétérochromatine de la levure bourgeonnante est assemblée à partir des protéines Sir2, Sir3, Sir4. Notre laboratoire s’efforce de comprendre la régulation de l’hétérochromatine au cours du cycle cellulaire, et ce avec un focus particulier sur le rôle des protéines Sir lors de la formation et l’étalement de l’hétérochromatine. En déterminant la base structurelle de la propagation de l’hétérochromatine et en comprenant quels aspects dépendent des protéines Sir, nos découvertes auront un impact immédiat sur notre compréhension de ce phénomène fondamental conservé chez les vertébrés.
Utiliser la levure pour comprendre les maladies génétiques rares
Nous avons récemment établi une collaboration entre notre laboratoire et celui du Dr. Pranesh Chakraborty du Centre hospitalier pour enfants de l’est de l’Ontario (CHEO). Le laboratoire du Dr. Chakraborty a identifié une cohorte d’enfants atteints d’anémie sidéroblastique avec une immunodéficience des lymphocytes B présentant des fièvres périodiques et un retard du développement (SIFD); un trouble congénital présentant des similarités marquées aux maladies mitochondriales héréditaires. Le séquençage de l’exome complet de ces patients démontre qu’un facteur de traduction hautement conservé est muté chez ces patients. Nous avons développé un modèle de levure de la SIFD pour examiner comment des mutations dans ce gène causent la maladie.
Publications récentes
- Bentley-DeSousa, A., Holinier, C., Moteshareie, H., Tseng, Y-C., Kajjo, S., Nwosu, C., Amodeo, G.F., Bondy-Chorney. E., Sai, Y., Rudner, A., Golshani, A., Davey, N. and Downey. M.. 2018. A screen for candidate targets of lysine polyphosphorylation uncovers new links to ribosome biogenesis. Cell Reports, 22 (13). PMID 29590613
- Lianga, N., Doré, C., Kennedy, E.K., Yeh, E., Williams, E.C., Fortinez, C.M., Wang, A., Bloom, K.S., Rudner, A.D. 2018. Cdk1 phosphorylation of Esp1/Separase functions with PP2A and Slk19 to regulate pericentric Cohesin and anaphase onset. PLoS Genetics, 14 (3). PMID 29561844
- Samel, A., Rudner A.D., Ehrenhofer-Murray, A.E. 2017. Variants of the Sir4 Coiled-Coil Domain Improve Binding to Sir3 for Heterochromatin Formation in Saccharomyces cerevisiae. G3, 7 (4). PMID 28188183
- Albert, B., Knight, B., Merwin, J., Martin, V., Ottoz, D., Bruzzone, M.J., Rudner, A.D., Gerber, S.A., Gygi, S.P., Moazed, D., Shore, D. 2016. A molecular titration system coordinates ribosomal protein gene transcription with ribosomal RNA synthesis. Molecular Cell, 64.
- Roney, I., Rudner, A.D., Couture, J-F., Kaern, M. 2016 Improvement of the reverse tetracycline transactivator by single amino acid substitutions that reduce leaky target gene expression to undetectable levels. Scientific Reports, 6
- Kennedy, E.K., Dysart, M., Lianga, N., Williams, E.C., Pilon, S., Doré, C., Deneault, J-S., Rudner, A.D. 2016. Redundant regulation of Cdk1 tyrosine dephosphorylation in Saccharomyces cerevisae. Genetics, 202 (3). PMID 26715668.
- Larin, M., Harding, K., Williams, E.C, Lianga, N., Doré, C., Pilon, S., Langis, E.,Yanofsky, C., Rudner, A.D. 2015. Competition between heterochromatic loci and the abundance of Sir4 regulates de novo assembly of silent chromatin. PLoS Genetics, 11 (11). PMID 26587833.
- Szeto, S., Williams, E.C., Rudner, A.D., Lee, J.M. 2015. Phosphorylation of filamin A by Cdk1 regulates filamin A localization and daughter cell separation. Experimental cell research, 330, 248-66 (CN=2). PMID 25445790.
- Chakraborty, P., Kyriacos, M., Kennedy, E.K., Durie, D., Mamady, M., Nass, T., (21 other authors), Rudner, A.D., Holcik, M., Fleming, M. 2014. Mutations in TRNT1 cause congenital sideroblastic anemia with immunodeficiency, fevers and developmental delay (SFID). Blood, 124, 2867-71. PMID 25193871
- Delgoshaie, N., Tang, X., Kanshin, E.D., Williams, E.C., Rudner, A.D., Thibault, P., Tyers, M., Verreault, A. 2014. Regulation of the Saccharomyces cerevisiae histone deacetylase Hst3 by Cdk1 and SCFCdc4. Journal of biological chemistry, 289, 13186-13196. PMID 24648511
- Lianga, N., Williams, E.C., Kennedy, E.K., Doré, C. Pilon, S., Girard, S.L., Deneault, J.S. and Rudner, A.D. 2013. A Wee1 checkpoint inhibits anaphase onset. Journal of Cell Biology, 201, 843–862. PMID 23751495