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Synopsis
Nous avons tous, à un moment donné ressenti l’effet de la fatigue dans nos muscles lorsque nous faisons de l’exercice. Depuis plus d’un siècle, les scientifiques tentent d’élucider les mécanismes de la fatigue musculaire. Pendant longtemps, on a pensé que les changements dans les métabolites, tels que l’ATP, le H+ et le lactate réduisaient la production de force par les composants contractiles et conséquemment contribuaient à la diminution de la force pendant la période de fatigue. Étonnamment, de récentes études ont maintenant démontré que ni l’ATP, H + ni le lactate ne peuvent être responsables de la diminution de la force (donc l’augmentation de la fatigue). Ce qui plus est, le lactate et le pH acide pourraient même protéger le muscle contre le processus de fatigue! Suite à ces nouvelles découvertes, nous devons maintenant étudier comment la contractilité musculaire est régulée non seulement pendant la fatigue, mais tout au long du processus d’exercice. Il s’agit de l’un des principaux projets de recherche de notre laboratoire.
Mécanismes de la fatigue musculaire dans le muscle squelettique : rôle des ions et canaux ioniques
La fatigue musculaire est maintenant considérée comme un mécanisme de protection qui empêche une grande diminution de la réserve d’énergie et une augmentation excessive de Ca2+, deux situations intracellulaires qui peuvent entraîner des dommages aux fibres et leur mort. Il est maintenant bien établi que la diminution de la force pendant la fatigue est associée à la diminution de la libération de par le réticulum sarcoplasmique. Ce qui reste à élucider, ce sont les mécanismes qui mènent à la diminution de la diffusion de Ca2+. Il est maintenant prouvé que les changements dans l’excitabilité de la membrane est une cause majeure de la diminution de libération de Ca2+.
Rôle du Na+, K+ et H+
Au cours d’une période de fatigue, les concentrations extra et intracellulaires en Na+ et H+ augmentent considérablement. Il y a longtemps qu’on a découvert que ces changements de concentrations de Na+ et de K+ sont en partie responsables de la diminution de l’excitabilité de la membrane et donc de la force alors qu’une baisse du pH intracellulaire ralentit la production de force des composants contractiles au cours de la période de fatigue (voir la référence 1 ci-dessous). Cependant, de nouvelles études intéressantes ont maintenant démontré que les changements dans les concentrations de K + (référence 2) Na + et H + peuvent aussi prévenir la fatigue! Dans une récente révision (référence no 3), des questions ont été soulevées quant à i) dans quelles conditions physiologiques Na+, K+ et H+ protègent-ils contre la fatigue? ii) dans quelles conditions physiologiques Na+, K+ et H+ contribuent-ils à la fatigue? et iii) quelles sont les voies de signalisation intracellulaires qui régulent les effets des ions? L’hypothèse testée est que les ions protègent contre la fatigue au début de l’exercice afin d’améliorer la performance musculaire et ils commencent à diminuer l’excitabilité et la force de la membrane en cas de déficit énergétique ou d’augmentation excessive de Ca2+. Pour tester cette hypothèse, nous avons cherché à comprendre comment l’activité des différents canaux K+ et Cl- change pendant l’exercice et la fatigue et comment celle-ci (cette activité) module les effets du Na+, K+ et H+ sur la contractilité musculaire.
Rôle du canal K ATP
Parmi les différents canaux ioniques exprimés dans le muscle squelettique, notre laboratoire s’est principalement concentré sur le canal K+ sensible à l’ATP ou le canal KATP. Ce canal est intéressant car son activité est régulée par l’état énergétique des fibres musculaires dans lesquels une diminution de la réserve d’énergie augmente l’activité du canal. Il se comporte donc comme un capteur d’énergie. En plus d’être un canal ionique, il est également un effecteur, c’est à dire il relie l’état énergétique de la fibre à l’activité électrique de la membrane cellulaire.
Nos études ont maintenant clairement démontré que le canal KATP joue un rôle crucial dans la prévention des dommages causés aux fibres durant la course sur le tapis roulant et de la fatigue provoquée in vitro (Références 4-5). Nous sommes en train d’élucider deux grands mécanismes d’action pour ce canal. Le premier mécanisme implique une réduction de l’amplitude du potentiel d’action (référence 6). En raison du plus faible amplitude du potentiel d’action, le reticulum sarcoplasmique libère moins de Ca2+ et le composant contractile développe moins de force. (Référence #6). Nous sommes en train de tester l’hypothèse que la diminution de la libération et de la force de Ca2+ est importante pour réduire l’activité de deux ATPA majeurs: l’Atpase myosine et le Ca2+Atpase, ce afin de prévenir l’épuisement important et dommageable de l’ATP. Le deuxième mécanisme consiste à prévenir la dépolarisation importante et excessive de la membrane. En l’absence d’activité du canal KATP, la dépolarisation excessive active les canaux Ca2+ donnant lieu à une augmentation excessive de la tension intracellulaire Ca2+ et de la tension au repos (Références 5-7). Nous avons donc posé l’hypothèse que la forte augmentation de Ca2+ est responsable d’une production excessive d’espèces réactives d’oxygène et de l’activation de Ca2+-calpain sensible, qui tous deux endommagent les fibres.
Une question pertinente concernant le canal KATP est de savoir s’il contribue à la diminution de l’effectif. D’après nos études, en utilisant la technique d’ouverture de canal, la réponse est “oui”. Cependant, lorsque l’activité du canal KATP est supprimée, par des moyens pharmaceutiques ou génétiques, le taux de fatigue ne ralentit pas comme prévu, mais, en fait augmente. Cifelli et coll., (Référence no 7) ont montré pour la première fois que la prévention de la forte augmentation du Ca2+ intracellulaire entraîne un ralentissement du taux de fatigue lorsque l’activité du canal KATP est abolie. Cependant, la différence de contrôle est faible, peut-être parce que la dépolarisation excessive de la membrane rend inactif un grand nombre de canaux Na+. A present, nous sommes en train de tester l’hypothèse selon laquelle la prévention de la dépolarisation excessive de la membrane permettra non seulement d’éviter l’augmentation excessive de Ca2+ intracellulaire, mais entraînera également un taux de fatigue beaucoup plus lent car moins de canaux Na+ sont inactivés
Conjointement, nos études sur le canal KATP démontreront un important mécanisme de fatigue qui empêche les fibres musculaires de se protéger contre l’épuisement de l’ATP et l’augmentation intracellulaire de Ca2+.
Paralysie périodique hyperkaliémique (Hyperkpp)
La paralysie périodique hyperkaliémique (Hyperkpp) est une maladie rare du canal qui affecte l’excitabilité de la membrane. Elle est principalement caractérisée par des décharges myotoniques entre et pendant les périodes de paralysie qui touchent principalement les muscles des membres. La paralysie immobilise complètement les patients pour les rendre incapables de bouger. Ceux-ci sont souvent confinés au lit pendant une période variant de quelques heures à quelques jours, voire pendant un an, dans les cas extrêmes. Après l’âge de 30 ans, les décharges myotoniques et la paralysie peuvent cesser, cependant les patients souffriront d’une myopathie débilitante rendant dificile la marche; dans certains cas, les patients doivent se déplacer en fauteuil roulant. La maladie est causée par une mauvaise mutation du gène SCNA4 servant à la codification du canal Na+ sensible au voltage. Nav1.4. En utilisant un modèle de souris avec la mutation M1592V, Hayward et al. (Référence #8) ont démontré que les muscles Hyperkpp ont une grande sensibilité à l’augmentation de concentration de K+ à laquelle la diminution de la force est beaucoup plus élevée par rapport aux muscles normaux.
A présent, ce laboratoire possède le modèle de souris qui nous permettra d’étudier l’Hyperkpp. Un des objectifs de nos études sera de déterminer comment le défaut dans le canal Nav1.4 se traduit par les décharges myotoniques et la paralysie. Un phénotype intéressant de la maladie est l’absence de paralysie pendant l’exercice modéré malgré la forte augmentation de concentration de K+ plasma. Par conséquent, notre deuxième objectif consistera à identifier de quelle façon l’activité des différents canaux ioniques changent pendant l’exercice et si ces changements préviennent la paralysie lorsque la concentration plasmatique K+ augmente. Enfin, le troisième objectif est de trouver de nouveaux traitements pour traiter les patients souffrant d’Hyperkpp.