Dr Jeffrey Victor Leyton

Biographie

Le Dr Leyton a obtenu un doctorat spécialisé en ingénierie des anticorps et a effectué une formation postdoctorale axée sur le développement d’anticorps conjugués. Fort de son expertise approfondie dans ces domaines, il a consacré ses recherches à l’étude et à la découverte de stratégies de ciblage nucléaire pour les thérapies à base d’anticorps et au-delà. Son principal objectif est la conception de signaux d’adressage nucléaire innovants et l’élucidation de nouveaux mécanismes de transport nucléaire. Ces découvertes sont ensuite appliquées au développement de nouvelles thérapies ciblant spécifiquement le noyau cellulaire pour lutter contre le cancer et d’autres maladies. Les concepts du Dr Leyton ont ouvert la voie à une meilleure compréhension de la façon dont les thérapeutiques peuvent échapper plus efficacement à l’emprisonnement dans les endosomes, atteindre un meilleur accès intracellulaire ou cibler le noyau, et sont en train d’être adaptés commercialement en tant que produits pharmaceutiques qui entreront bientôt en essais cliniques sur l’homme. En tant qu’expert renommé dans le domaine, les travaux de recherche du Dr. Leyton ont été publiés dans de nombreux journaux scientifiques et ont reçu une reconnaissance de la part de ses pairs académiques et de l’industrie pharmaceutique. Animé par un engagement à faire progresser le domaine des médicaments ciblant le noyau cellulaire, le Dr Leyton est passionné par l’impact significatif qu’il peut avoir sur les soins aux patients.

Expertise

• Ingénierie des anticorps et conception de thérapies à base d’anticorps
• Principes de l’imagerie médicale et de la radiobiologie
• Recherche sur le cancer
• Conception computationnelle de signaux de localisation nucléaire
• Pharmacologie moléculaire

Projets de recherche

Le noyau, qui contient le matériel génétique vital nécessaire à la survie cellulaire, agit comme le centre de contrôle d’une cellule. Il est devenu un domaine d’intérêt majeur dans la recherche thérapeutique en raison de sa susceptibilité aux interventions. Par exemple, une part importante des médicaments d’oncologie approuvés agissent à l’intérieur du noyau. Les cibles présentes dans le noyau vont au-delà de la double hélice d’ADN et incluent des protéines interagissant avec l’ADN, telles que la topoisomérase I, l’ARN polymérase II et différentes kinases. Avec l’augmentation des taux de résistance aux médicaments, l’importation nucléaire ciblée est une approche hautement efficace pour maximiser la cytotoxicité et minimiser les effets hors cible.

Les systèmes de ciblage nucléaire, utilisant des motifs de signal de localisation nucléaire (NLS), ont réalisé des progrès significatifs depuis le tournant du millénaire, lorsque le Dr Gunter Blobel a reçu le prix Nobel de physiologie en 1999 pour sa découverte des signaux intrinsèques qui régissent le transport et la localisation des protéines à l’intérieur des cellules. Les importines, des récepteurs de transport nucléaire, reconnaissent et se lient aux NLS, facilitant leur importation à travers le cytosol, leur passage à travers le complexe de pores nucléaires et leur entrée dans le noyau. De nombreux systèmes thérapeutiques basés sur les NLS ont été développés pour traiter le
cancer, les maladies chroniques et les maladies infectieuses, y compris la COVID-19. Cependant, l’efficacité de la localisation nucléaire reste un défi, limitant l’impact généralisé des thérapies basées sur les NLS dans le domaine des soins de santé.

Le programme de recherche du Dr Leyton vise à améliorer l’efficacité des traitements en ciblant spécifiquement le noyau des cellules tumorales. En se concentrant sur cette zone cruciale, le programme vise à améliorer les résultats thérapeutiques et le bien-être des patients. En utilisant des séquences NLS novatrices conçues en interne, le programme vise à optimiser l’efficacité de l’importation nucléaire et à développer des systèmes thérapeutiques basés sur les NLS innovants. De plus, le programme de recherche du Dr Leyton accorde une grande importance à l’équité, a la diversité et a l’inclusion (EDI) en offrant un environnement sûr et productif pour la formation et l’épanouissement des étudiants. Grace à une formation étudiante axée sur l’EDI, le programme s’efforce d’amplifier l’impact positif de ses avancées, bénéficiant ainsi à une communauté de patients diverse et inclusive au Canada et dans le monde entier.

Brève description des projets de recherche

Projet financé par les IRSC : Reprogrammer le transport intracellulaire vers le noyau pour améliorer l’élimination des tumeurs par des anticorps conjugués à des agents thérapeutiques actifs dans le noyau.

• Développer de nouveaux conjugués anticorps-médicament avec divers agents cytotoxiques actifs dans le noyau, dotés de nouvelles étiquettes de signal de localisation nucléaire (NLS).
• Les étiquettes NLS sont conçues informatiquement pour améliorer la circulation et surmonter les barrières intracellulaires qui ont entravé l’efficacité des thérapies marquées avec NLS par le passé.
• Établir une association entre la localisation nucléaire, l’accumulation et la cytotoxicité.
• Profiter de la puissance de la tomographie par émission de positrons pour évaluer la pharmacocinétique, la biodistribution, la captation tumorale et le ciblage global.
• Déterminer l’efficacité anti-tumorale dans des modelés précliniques de cancer.

Publications

• Hammood M, Craig AW, et Leyton JV. Impact of endocytosis mechanisms for the receptors targeted by the currently approved antibody-drug conjugates (ADCs) – A necessity for future ADC research and development. Pharmaceuticals. 2021 Jul 15;14(7):674. Doi: 10.3390/ph14070674
• Bednova O et Leyton JV. Targeted molecular therapeutics in bladder cancer – A new and more effective option beyond the mixed fortunes of immune checkpoint inhibitors? International Journal of Molecular Sciences. 2020 Oct 1;21(19):7268. Doi: 10.3390/ijms21197268
• Lacasse V, Beaudoin S, Jean S, et Leyton JV. A novel and generalizable proteomic method reveals classical NLS-tagging of trastuzumab-emtansine contravenes classical nuclear transport in a model of HER2-positive breast cancer. Molecular Therapy-Methods &Clinical Development (Cell). 2020 Sep 1;19:99-119. Doi: 10.1016/j.omtm.2020.08.016
• Paquette M, Phoenix S, Lawson C, Guerin B, Lecomte R, Tai LH, Turcotte EE, et Leyton JV. A preclinical PET dual-tracer imaging protocol for ER and HER2 phenotyping in breast cancer xenografts. EJNMMI Res. 2020 Jun 26;10(1):69. Doi:10.1186/s13550-020-00656-8
• Leyton JV. Improving receptor-mediated intracellular access and accumulation of antibody therapeutics – the tale of HER2. Antibodies. 2020, 9, 32; Doi:10.33390/antib9030032
• Williams BA, Law A, Hunyadkurti J, Desilets S, Leyton JV, et Keating A. Antibody therapies for acute myeloid leukemia: Unconjugated, toxin-conjugated, radio-conjugated and multivalent formats. J. Clin. Med. 2019, 8(8):1261. Doi:10.3390/jcm8081261.
• Paquette M, Beaudoin S, Tremblay MA, Jean S, Lopez A, Lecomte R, Guerin B, Bentourkia M, Sabbagh R, et Leyton JV. NLS-cholic acid conjugation to IL-5Rα-specific antibody improves cellular accumulation and in vivo tumor-targeting properties in a bladder cancer model. Bioconjug. Chem. 2018, 29(4), 1352-1363. Doi:10.1021/acs.bioconjchem.8b00077.
• Paquette M, Vilera-Perez LG, Beaudoin S, Ekindi-Ndongo N, Boudreaut PL, Bonin MA, Battista MC, Bentourkia M, Lopez A, Lecomte R, Marsault E, Guerin B, Sabbagh R, et Leyton JV. Targeting IL-5Rα with antibody-conjugates reveals a strategy for imaging and therapy for invasive bladder cancer. Oncoimmunology. 2017, 6(10), e1331195.Doi :10.1080/2162402X.2017.1331195.
• Beaudoin S, Rondeau A, Martel O, Bonin MA, van Lier J, et Leyton JV. ChAcNLS, a novel modification to antibody-conjugates permitting target cell-specific endosomal escape, localization to the nucleus, and enhanced total intracellular accumulation. Mol. Pharm., 2016, 13 (6), 1915–26. Doi:10.1021/acs.molpharmaceut.6b00075.
• Leyton JV, Gao C, Williams B, Keating A, Minden M, et Reilly RM. A radiolabeled antibody targeting CD123(+) leukemia stem cells – initial radioimmunotherapy studies in NOD/SCID mice engrafted with primary human AML. Leuk. Res. Rep. 2015, 4(2):55-59. Doi:10.1016/j.Irr.2015.07.003.
• Leyton JV, Williams B, Gao C, Keating A, Minden M, et Reilly RM. MicroSPECT/CT imaging of primary human AML engrafted into the bone marrow and spleen of NOD/SCID mice using 111In-DTPA-NLS-CSL360 radioimmunoconjugates recognizing the CD123+/CD131- epitope expressed by leukemia stem cells. Leuk. Res. 2014, 38(11), 1367-73. Doi:10.1016/j.leukres.2014.09.005.
• Zereshkian A, Leyton JV, Cai Z, Bergstrom D, Weinfeld M, et Reilly RM. The human polynucleotide kinase/phophatase (hPNKP) inhibitor A12B4C3 radiosensitizes human myeloid leukemia cells to Auger electron-emitting anti-CD123 111In-NLS-7G3. Nucl. Med. Biol. 2014, 41(5), 377-83. Doi:10.1016/j.nucmedbio.2014.02.003.
• Leyton JV, Hu M, Gao C, Turner PV, Dick JE, Minden M, et Reilly RM. Auger electron radioimmunotherapeutic agent specific for the CD123+/CD131- phenotype of the leukemia stem cell population. J. Nucl. Med. 2011, 52(9):1465-73. Doi:10.2967/jnumed.111.087668.
• Leyton JV, Olafsen T, Sherman MA, Bauer KB, Aghajanian P, Reiter RE, et Wu AM. Engineered humanized diabodies for microPET imaging of prostate stem cell antigen-expressing tumors. Protein Eng. Des. Sel. 2009, 22(3):209-16. Doi:10.1093/protein/gzn055.
• Leyton JV, Olafsen T, Lepin EJ, Hahm S, Bauer KB, Reiter RE, et Wu AM. Humanized radioiodinated minibody for imaging of prostate stem cell antigen-expressing tumors. Clin. Cancer. Res. 2008, 14(22):7488096. Doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-5093.

Prix et distinctions

• Mentor (2023), Fondation de recherche Banting 
• Inventeur (2017), Brevets commercialement réussis à l’échelle mondiale
• Mentor (2021 and 2022), Programme des évaluateurs en formation, Instituts de recherche en santé du Canada
• Agent scientifique (2021-2022), Tri-Agency - Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) et Conseil de recherche en sciences humaines (CRSH)
• Invité – professeur en début de carrière (2019), 6e Journée annuelle de la recherche et de la carrière postdoctorale
• Directeur de programme scientifique (2017), Sommet GTCBio sur les thérapies protéine d’anticorps
• Lauréat (2014), Fondation de recherche Banting 
• Boursier scientifique issu d'une minorité (2013), Association américaine pour la recherche sur le cancer