Dr Subash Sad

Biographie

Intérêts de recherche

L’inflammation est un épicentre important touchant tout aspect relié à la santé d’un individu. Notre laboratoire étudie les mécanismes qui maintiennent un système immunitaire sain et qui préviennent le développement des maladies inflammatoires. Spécifiquement, nous sommes intéressés aux mécanismes contrôlant la mort des cellules immunitaires. Dans un état homéostatique, les cellules immunitaires sont essentielles à notre continuelle protection contre les pathogènes présents dans notre environnement. Conséquemment, un déséquilibre dans la mort des cellules immunitaires peut mener à une inflammation chronique, des dommages collatéraux aux tissus environnants et systémiques. Plus spécifiquement, nous étudions la mort cellulaire des macrophages ; cellules importantes du système immunitaire inné qui engloutissent les agents pathogènes et libèrent de puissants signaux immunitaires pouvant avoir des effets inflammatoires et anti-inflammatoires. Récemment, notre laboratoire a identifié un nouveau type de mort cellulaire appelé la nécroptose. La nécroptose se produit lorsque les macrophages meurent. Elle se caractérise par une vague inflammatoire prononcée, causée par la rupture de la membrane cellulaire des macrophages renversant ainsi le contenu cellulaire dans le milieu extracellulaire. Nous avons démontré que la production d’un signal inflammatoire clé, l’interféron, induit, en aval, ce type de mort cellulaire inflammatoire. En améliorant notre compréhension des mécanismes lié à la nécroptose, nos recherches mèneront au développement de nouvelles approches thérapeutiques afin de traiter les maladies inflammatoires chroniques.

Notre laboratoire évalue l’impact de la mort cellulaire inflammatoire dans le contexte de plusieurs maladies telles que la septicémie, la fibrose kystique et l’inflammation intestinale. Une réponse inflammatoire excessive et systématique mène à une septicémie qui évolue rapidement et qui fréquemment conduit à la mort, et ce dans 50 à 60 % des cas. Notre laboratoire évalue l’impact de l'inhibition de la mort cellulaire nécrotique lors de la septicémie. Nous étudions également les mécanismes causant des exacerbations pulmonaires chez les patients atteints de fibrose kystique ; une maladie causée par une mutation du gène CFTR dont le résultat en est l’affaiblissement du transport de l’ion chlorure dans les cellules. Par conséquent, des agents pathogènes telles que Pseudomonas aeruginosa persistent dans les poumons des patients atteints de fibrose kystique et exacerbe les effets de la maladie. Présentement, notre laboratoire évalue si la mort cellulaire inflammatoire induite par des agents pathogènes résidants dans les poumons cause des exacerbations pulmonaires dans la fibrose kystique. Nous décryptons également les mécanismes qui mènent à une inflammation excessive dans l'intestin. Nous avons récemment observé que le facteur de transcription FoxO3a joue un rôle clé dans la régulation de la réponse inflammatoire. Nos efforts se concentrent à résoudre les mécanismes impliqués dans ce processus essentiel.

Nous utilisons des approches de la biologie cellulaire et de la génomique afin de déchiffrer les mécanismes impliqués dans la mort des cellules immunitaires. Nous avons généré plusieurs agents pathogènes recombinants dans lesquels des gènes de virulence clés ont été supprimés ou incorporés. La fonction de gênes spécifiques liés à la mort cellulaire est étudiée à l’aide des souris knockout ou à l’aide de modèles cellulaires dans lesquels des gènes spécifiques ont été désactivés. Les essais fonctionnels de la mort cellulaire, du cycle cellulaire ou de l’expression de cytokines sont couplés à des outils d’imagerie cellulaire in vivo.

Publications récentes

• McComb S., Cessford E., Alturki N.A., Joseph J., Shutinoski B., Startek J.B., Gamero A.M., Mossman K. and Sad S. (2014). Type I interferon signaling through ISGF3 complex is required for sustained Rip3 activation and necroptosis in Macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (PNAS). Aug 5;111(31):E3206-13. doi: 10.1073/pnas.1407068111. Epub 2014 Jul 21.
• McComb S., Shutinoski B., Thurston S., Cessford E., Kumar K. and Sad S. (2014). Cathepsins limit macrophage necroptosis through cleavage of Rip1 kinase. J. Immunol. Jun 15;192(12):5671-8.
• Tai L.H., Zhang J., Scott K.J., de Souza C.T., Alkayyal A.A., Ananth A.A., Sahi S., Adair R.A., Mahmoud A.B., Sad S., Bell J.C., Makrigiannis A.P., Melcher A.A., Auer R.C. (2013). Perioperative influenza vaccination reduces postoperative metastatic disease by reversing surgery-induced dysfunction in natural killer cells. Clin. Cancer Res. Sep 15;19(18):5104-15.
• Nguyen T, Robinson N., Allison S.E., Coombes B.K., Sad S., Krishnan L. (2013). IL-10 produced by trophoblast cells inhibits phagosome maturation leading to profound intracellular proliferation of Salmonella enterica Typhimurium. Placenta. 2013 Sep;34(9):765-74.
• Tzelepis F., Joseph, J., Haddad H.K., MacLean S., Dudani R., Agenes F., Peng S.L., Sekaly R-P., Sad S. Intrinsic role of FoxO3a in the development of CD8+ T cell memory. J. Immunol. 2013 February 1, 190( 3): 1066-1075.
• Tzelepis F., Alcon V., Young K.G., Gurnani K., Everson E.S., Rüssmann H., Krishnan L. and Sad S. (2012). Forcing recognition of infected targets by CD8+ T cells can override immune-evasion and convert a chronic into an acute infection: The impact of antigenic location. Cell Reports: Dec 27;2(6):1710-21.
• Hussack G., Keklikian A., Alsughavvir J., Hanifi-Moghaddam P., Arbabi-Ghahroudi, M., Van Faassen H., Hou ST, Sad S., MacKenzie R. and Tanha J. (2012). A VL single-domain antibody library shows a high-propensity to yield non-aggregating binders. Protein Engineering, Design and Selection, 25(6); 313-318.
• McComb S, Cheung HH, Korneluk RG, Wang W., Krishnan L. and Sad S. (2012) cIAP1 and cIAP2 limit macrophage necroptosis by inhibiting Rip1 and Rip3 activation.  Cell death and differentiation, Nov;19(11):1791-1801.
• Robinson N., McComb S., Mulligan R., Dudani R., Krishnan L. and Sad S., (2012) Type I interferon induces necroptosis in macrophages during Salmonella Typhimurium infection. Nature Immunol., Oct;13(10):954-962.
• Stark FC, Gurnani K, Sad S, Krishnan L (2012). Lack of functional selectin ligand interactions compromises long term tumor protection by CD8 T cells. PLoS One. Feb; 7(2): e32211.
• Young K.G., MacLean S., Dudani R., Krishnan L., and Sad S. (2011). CD8+ T cell primed in the periphery provide time-bound immune surveillance to the central nervous system. J. Immunol. Aug 1;187(3):1192-200.
• McComb S, Mulligan R, Sad S. (2010). Caspase-3 Is Transiently Activated without Cell Death during Early Antigen Driven Expansion of CD8 T Cells In Vivo. PLoS One. Dec; 5(12): e15328.
• Chattopadhyay A., Robinson N., Sandhu JK., Finlay BB., Sad S., Krishnan L. (2010). Salmonella Typhimurium induced placental inflammation and not bacterial burden correlates with pathology and fatal meternal disease. Infect. Immun., May; 75(5): 2292-301.
• Krishnan L., Pejcic-Karapetrovic B., Gurnani K., Zafer A. and Sad S. (2010). Pregnancy does not deter the development of a potent maternal protective CD8+ T cell acquired immune response against Listeria monocytogenes despite preferential placental colonization. Am. J. Reprod. Immunol. Jan; 63(1):54-65.
• Russell MS., Dudani R., Krishnan L. and Sad S. (2009).  IFN-g expressed by T cells regulates the persistence of antigen-presentation by limiting the survival of dendritic cells. J. Immunol. Dec. 15; 183(12): 7710-8.
• Wong CE, Sad S. and Coombes BK. (2009). Salmonella exploits Toll-like receptor signaling during the host-pathogen interaction. Infect. Immun. Nov;77(11):4750-60.
• Albaghdadi H., Robinson N., Finlay B., Krishnan L and Sad S. (2009). Selectively reduced intracellular proliferation of Salmonella enterica serovar Typhimurium within APCs limits antigen presentation and development of a rapid CD8 T cell response. J. Immunol. Sep 15;183(6):3778-87.
• Stark F., Sad S., Krishnan L. (2009). Intracellular bacteiral vectors that induce CD8+ T cells with similar cytolytic abilities but disparate memory phenotypes provide contrasting tumor protection. Cancer Research. May 12; 69(10): 4327-34.