Dre Angela M. Crawley

Biographie

Intérêts de recherche

Les maladies hépatiques peuvent avoir des effets néfastes sur le système immunitaire à la fois au niveau local et systémique. Compte tenu des mécanismes métaboliques en jeu, ceci peut engendrer plusieurs problèmes sévères chez les patients souffrant d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose. Malgré la disponibilité de traitements permettant de contrôler les infections, les effets néfastes à long terme causeront indubitablement de continuels dommages au foie. Conséquemment, les individus affectés risquent de développer un système immunitaire affaibli et une réponse à l’immunisation amenuisée. De plus, l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez ces patients est significativement augmentée. Notre laboratoire s’intéresse au fonctionnement des lymphocytes T CD8 — d’importantes cellules immunitaires impliquées dans le combat contre les infections virales et le cancer. Nous cherchons à identifier les mécanismes sous-jacents de l’hyperfonctionnement des lymphocytes T CD8 dans un modèle murin de fibrose hépatique avancée et de cirrhose. Notre laboratoire étudie également les mécanismes contrôlant l’infection du virus de l’hépatite C (VHC) et les maladies de la stéatose hépatique non-alcoolique et ce, en collaboration avec des chercheurs fondamentaux et cliniciens-chercheurs. Notre laboratoire maintient également une banque de stockage d’échantillons de patients.

Voici une liste des projets de recherche en cours :

1. La perte de fonction des lymphocytes T CD8+ (LTC) chez les patients souffrant d’infections chroniques du VHC et de fibrose hépatique

Financé par : le Programme de subventions de recherche des Instituts de recherche en santé du Canada

Malgré des avancées spectaculaires dans le traitement du VHC, il existe toujours d’importants défis pour les patients atteints de fibrose/cirrhose hépatique avancée. La fibrose progressive contribue à l’apparition de maladies hépatiques symptomatiques hautement létales. Bien que les thérapies antivirales réduisent le risque d’être atteint du cancer du foie, l’apparition d’une forme atypique agressive de ce cancer a été observée chez les patients cirrhotiques. Une réponse affaiblie aux vaccins de routine et un haut taux d’infections répétées par le VHC démontrent les conséquences d'un système immunitaire affaibli par la cirrhose du foie. Compte tenu que la grande majorité des cas de VHC (~175 millions) souffriront d’infections chroniques, nous estimons que le nombre d'individus cirrhotiques atteints du VHC demeurera élevé et ce encore pendant plusieurs décennies.

La cellule lymphocytaire T CD8 est profondément affectée par l’infection chronique du VHC. Cette cellule joue un rôle clé contre les infections virales et est au cœur de la surveillance du cancer. Notre groupe a récemment identifié une population importante de lymphocytes T CD8 non-fonctionnels chez des patients cirrhotiques ayant souffert d’une infection au VHC. Basés sur ces observations, nous soupçonnons qu’un problème similaire existe chez les patients souffrant de maladies hépatiques d’origines non-infectieuses. Nous utilisons plusieurs approches à la fine pointe de la technologie afin d’identifier les mécanismes contribuant à la perte de fonction des lymphocytes T CD8. Nous utilisons également un modèle de souris qui imite une maladie hépatique et souffrant d’une perte de fonction des lymphocytes T CD8. Comme chez l’humain, ces souris démontrent des réponses altérées au cancer et à l'immunothérapie. Conséquemment, elles représentent un modèle de choix pour nos études mécanistiques et nous permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques immuno-restauratrices. Nos efforts de recherche amélioreront le traitement des patients cirrhotiques ou souffrant d’une autre maladie de foie atteints du VHC.

1. Les mécanismes immuno-régulateurs des lymphocytes T CD8+ par les macrophages circulants et ceux résidant dans le foie (cellules Kupffer)

Financé par : le Programme du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada

Le contrôle de la réponse des cellules T par les cellules immunitaires innées, telles que les macrophages, caractérise l'immunité adaptative. Ce type d’immunité permet d’établir à la fois un foyer moléculaire inflammatoire et une région à haut potentiel immuno-régulateur. Elle joue également un rôle essentiel lors de réponses antivirales et antitumorales. Plus précisément, l'impact des macrophages hépatiques, tels que les cellules de Kupffer (KC) et les cellules stellaires hépatiques (HSC), sur les cellules T CD8 + demeure incompris. Dans le foie, ces macrophages maintiennent une tolérance immunitaire et balancent la réponse immunitaire afin de prévenir la destruction du foie lors de maladies hépatiques. Notre laboratoire se concentre sur la caractérisation des mécanismes pro- et anti-inflammatoires des sous-ensembles de macrophages dérivés de monocytes sanguins, de KC et de HSC. Nos études permettront de mieux comprendre les propriétés immuno-modulatrices de ces macrophages spécialisés et de mieux contrôler la réponse immunitaire adaptative localisée au foie.

1. Utiliser des modèles animaux pour étudier l’impact de la fibrose hépatique et des cellules lymphocytes T CD8+ déficitaires sur le cancer

Financé par : le Programme de subventions de recherche des Instituts de recherche en santé du Canada

Nous utilisons un modèle murin de fibrose hépatique déficitaire en lymphocytes T CD8+ et qui complémente nos modèles ectopiques du cancer du foie. Causées par une réponse tardive du système immunitaire, ces souris présentent un taux accéléré de la croissance des tumeurs hépatiques couplé à une fibrose hépatique grave. Considérant que ces conditions imitent grandement les observations faites chez les humains, ce modèle murin nous permettra de transférer rapidement nos observations au niveau clinique. De plus, grâce à ce modèle, nous identifierons de nouvelles cibles thérapeutiques permettant l’immuno-restauration chez les patients souffrant de maladies hépatiques.

Veuillez envoyer votre curriculum vitae à : [email protected] si vous souhaitez vous joindre au Crawley Lab pour vos études supérieures ou postdoctorales.

Publications sélectionnées

• Odai KG., O’Dwyer C., Steenbergen R., Shaw T., Renner T., Ghorbani P., Langlois M-A., Crawley AM., Russell RS., Pezacki J., Tyrrell LD., Fullerton MD. In vitro hepatitis C virus infection and hepatic choline metabolism. Viruses, 12(1). pii: E108, 2020. 
• Vranjkovic A., Deonarine F., Angel JB., Cooper CL., Crawley AM. Dysfunction of bulk circulating CD8⁺ T-cells in chronic HCV infection is associated with liver disease severity and is unresolved after HCV cure. Frontiers Immunol., 10:1926, 2019.
• Doyle MA., Lee T., Singer J., Crawley AM., Klein M., Cooper CL. Evaluation of safety and effectiveness of Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide (E/C/F/TAF) Switch followed by Ledipasvir-Sofosbuvir HCV Therapy in HIV-HCV Co-Infection. Open Forum Infectious Diseases 6(7). pii: ofz318 2019.
• Ahmed F., Ibrahim A., Cooper CL., Kumar A., Crawley AM. Macrophage subsets are dysfunctional in chronic HCV infection and contribute to CD8+ T-cell impairment. Cells 2019, 8:374 - Special Issue: Hepatitis C Virus and Host Interactions, by invitation.
• Doyle M-A., Mulvihill E., Galanakis C., Crawley AM., Cooper CL. Influence of Ribavirin and the Cirrhotic State on Metabolic Measures in Hepatitis C Direct Acting Antiviral Treatment Recipients. Cells 2019, 8:252 -Special Issue: Hepatitis C Virus and Host Interactions, by invitation.
• Khan S., Bernier, A., Dapp D., Fortier E., Krajden M., King A., Grebely J., Sagan SM., Cooper CL., Crawley AM. 6th Canadian Symposium on HCV: Delivering a Cure for Hepatitis C Infection: What are the Remaining Gaps? Can. Liver J. 2018, Vol 1(2):94-105.
• Khan S., Karges W., Cooper C., Crawley AM. Hepatitis C virus core protein reduces CD8⁺ T-cell proliferation, perforin production and degranulation but increases STAT5 activation. Immunol. 2018 154(1):156-65.
• Steele (Leone) A.K., Carrasco-Medina L., Sodora D.L., Crawley AM. Increase in soluble IL-7 receptor levels in plasma is associated with improved therapeutic outcome to IL-7 therapy in SIV-infected ART-treated Rhesus macaques. PlosOne 2017, 12(12): e0188427.
• Corsi DJ., Karges W., Thavorn K., Crawley AM., Cooper CL. Influence of female sex on hepatitis C virus infection progression and treatment outcomes. European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2016 28(4): 405-411.
• Burke SC., Carrasco-Medina L., Karges W., Cooper CL., Crawley, AM. Generalized liver- and blood-derived CD8⁺ T cell impairment in response to cytokines in chronic hepatitis C virus infection. PlosOne. 2016 11(6): e0157055.
• Côté, S., Matte, J., Sad, S., Angel, JB, Crawley AM. Complexed soluble IL-7 receptor α and IL-7 increase IL-7-mediated proliferation and viability of CD8+ T-cells in vitro. Cell. Immunol. 2015 293(2):122-125.
• Crawley AM., Vranjkovic A., Faller E., McGuinty M., Burke SC., Cousineau S., MacPherson P., Angel JB. Jak/STAT and PI3K signalling pathways have both common and distinct roles in IL-7 mediated activities in human CD8⁺ T-cells. J. Leuk. Biol., 2014. 95(1):117-27.
• Crawley AM., and Angel JB. 2012. The influence of HIV on CD127 expression and its potential implications for IL-7 therapy. (Invited review article for Semin. Immunol., 24:231-240.
• Vranjkovic A., Crawley AM., Patey A., Angel JB. 2012. In vitro HIV Type 1 infection indirectly alters CD127 expression on CD8⁺ T-cells. AIDS Research and Human Retrovirology. 28:295-298.
• Crawley AM., and Angel JB. 2011. Expression of g-chain cytokine receptors on CD8⁺ T-cells in HIV infection with a focus on IL-7Ra (CD127). Immunol. Cell. Biol. 90:379-387.
• Vranjkovic A., Crawley AM., Patey A., Angel JB. 2011. IL-7-dependent STAT-5 activation and CD8⁺ T-cell proliferation are impaired in HIV infection. J. Leuk. Biol., 89:499-506. Note: An editorial introduces this article in its issue: Paiardini M. et al., 2011. J. Leuk Biol. 89:491-3.
• O’Connor A., Crawley AM., Angel JB. 2010. The role of IL-7 in memory CD8⁺CD127⁺ T-cell function and its impairment in HIV disease. Immunol., 131(4):525-536.
• Crawley AM., Vranjkovic A., Young C., Angel JB. 2010. Interleukin-4 downregulates CD127 expression on human thymocytes and mature CD8⁺ T-cells. Eur. J. Immunol., 40:1396-1407.
• Crawley, AM., Faucher S., Angel JB. 2010. Soluble IL-7Ra (sCD127) inhibits IL-7 activity and is increased in HIV infection. J. Immunol., 184:4679-4787.
• Faucher S., Crawley AM., Decker W., Sherring A., Bogdanovic D., Ding T., Bergeron M., Angel JB., Sandstrom P. 2009. Development of a Quantitative Bead Capture Assay for Soluble IL-7 Receptor a in Human Plasma. PLoSONE, 4(8): e6690.
• Crawley AM., Katz T., Parato KP., Angel JB. 2009. IL-2 receptor g chain cytokines differentially regulate human CD8⁺CD127⁺ and CD8⁺CD127^- T-cell division and susceptibility to apoptosis. Int. Immunol., 21: 29-42.
• Vranjkovic A.^*, Crawley AM.^* Gee K., Kumar A., Angel JB. 2007. IL-7 decreases IL-7 receptor- α (CD127) expression and induces shedding of CD127 by human CD8⁺ T cells. Int. Immunol., 19: 1329-1339. (*contributed equally).