Biographie
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Le Dr Arezu Jahani-Asl a obtenu son baccalauréat en sciences en 2000 à l'Université de Toronto, campus de St George, avec distinction. Elle est devenue membre de la Golden Key National Honor Society de l'Université de Toronto en reconnaissance de ses résultats scolaires et a reçu la liste d'honneur du doyen en reconnaissance de son excellence académique.
Elle a ensuite obtenu une maîtrise en médecine cellulaire et moléculaire à l'Université d'Ottawa. Elle a étudié les mécanismes moléculaires qui régulent la signalisation PI3K/AKT dans le contexte de la chimiorésistance dans le cancer ovarien. Elle a effectué ses recherches dans le laboratoire du Dr Benjamin K. Tsang, à l'Institut LOEB, actuellement Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa. Son travail a été reconnu par un certificat de mérite de l'Université d'Ottawa, en reconnaissance d'une contribution exceptionnelle à la recherche sur le cancer ovarien.
La Dre Jahani-Asl a obtenu son doctorat en neurosciences de l'Université d'Ottawa en 2009. Elle a reçu une bourse de recherche doctorale des IRSC pour étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents de la mort des cellules neuronales, en se concentrant sur le rôle de la fission et de la fusion mitochondriales dans les lésions cérébrales aiguës, dans le laboratoire de la Dre Ruth Slack.
En 2009, la Dre Jahani-Asl a rejoint le laboratoire du Dr Azad Bonni à la Harvard Medical School pour poursuivre une formation postdoctorale en neurobiologie où elle a étudié les mécanismes moléculaires régulant la pathogenèse du glioblastome et du retard mental lié à l'X. Son travail a été soutenu par une bourse postdoctorale des IRSC. Elle a poursuivi ces études en collaboration avec le laboratoire du Dr Michael Rudnicki à l'Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa.
En juillet 2015, la Dre Jahani-Asl s'est jointe à la Faculté de médecine, au Département d'oncologie de l'Université McGill, où son laboratoire est situé dans l'axe de la médecine moléculaire et régénérative de l'Institut Lady Davis de l'Hôpital général juif de Montréal, au Québec, et où elle est également affiliée aux Départements de médecine expérimentale et du Programme intégré en neurosciences. La Dre Jahani-Asl a été promue professeure agrégée en février 2021 à l'Université McGill. Tout au long de sa carrière à McGill, ses réalisations ont été reconnues par des prix de chercheur du Fonds de recherche du Québec (FRQS).
La Dre Jahani-Asl s'est jointe à la Faculté de médecine de l'Université d'Ottawa en 2021. Elle est actuellement professeure agrégée au Département de médecine cellulaire et moléculaire et membre de l'Institut du cerveau et de l'esprit d'Ottawa. Elle est actuellement financée par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), la Société de recherche sur le cancer (SRC) et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG). Dans le passé, ses recherches ont été financées par les IRSC, la FRQS, la FCI et l'UK Brain tumour charity. Mme Jahani-Asl est actuellement membre du comité des réviseurs de eLife. Elle a également beaucoup contribué à l'examen par les pairs à l'échelle nationale et internationale et a été membre du comité des bourses de recherche des IRSC, de la subvention de projet des IRSC, des fonds New Frontiers in Research (NFRF), de la Société de recherche sur le cancer (SRC), de la Fondation Michael Smith, du Wellcome Trust, de la Fondation nationale suisse et des fonds scientifiques autrichiens.
Tout au long de sa carrière, le Dr Jahani-Asl a apporté de grandes contributions au domaine des neurosciences et de la neuro-oncologie. Les contributions du Dr Jahani-Asl ont été publiées dans des revues de premier plan, notamment Nature Neuroscience, Molecular Cell, Neuron, Nature Comm, JBC, Human Molecular Genetics et Cell Reports. Ses études révolutionnaires sur le rôle de l'OSMR dans la pathogenèse du glioblastome et la résistance à la thérapie (Nature Neurosci. 2016 ; Nature Comm 2020) ont fait l'objet d'une couverture extraordinaire dans des périodiques de recherche (News & Views, par exemple, Nature Neurosci.), des blogs scientifiques (CIRM California, Neurology Central, Nature Cancer community blog) et divers organes de presse (par exemple, UK Mirror, Montreal Gazette, CTV, Medical News today, Science Daily). L'équipe de la Dre Jahani-asl a récemment découvert un rôle important pour les protéines de liaison des glucides dans la régulation des cellules souches cancéreuses et la résistance du glioblastome au traitement (Cell Reports 2021). Dans son propre laboratoire, le Dr Jahani-Asl a supervisé directement plus de 20 stagiaires, et ses stagiaires ont réussi en tête de leur cohorte, comme en témoignent leurs publications, leurs bourses, leurs prix, leurs meilleures présentations lors de réunions nationales et internationales, leur admission dans des écoles de médecine ou leur carrière dans le monde universitaire ou l'industrie. La Dre Jahani-Asl a été invitée à des entrevues télévisées, notamment au Joe Schwarz Show, au McGill Newsroom, au Montreal Gazette et à CTV.
Programme de recherche
Le programme de recherche du Dr Jahani-Asl est centré sur le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies cérébrales dévastatrices, actuellement incurables. L'objectif est d'utiliser des technologies de pointe pour découvrir les voies de signalisation clés qui sont modifiées dans une population rare de cellules souches dans le cerveau malade. Plus précisément, le programme de recherche est axé sur 1) le développement de nouveaux traitements pour combattre les cellules souches malignes et résistantes des tumeurs cérébrales dans le glioblastome (le cancer du cerveau le plus agressif) ; 2) l'identification des voies de signalisation clés impliquées dans la transformation maligne des cellules souches neurales (CSN) ; et 3) la définition des événements moléculaires clés impliqués dans la reprogrammation des CSN qui conduit à l'altération des programmes de développement neurologique et à la déficience intellectuelle (DI).
Le laboratoire du Dr Jahani-Asl recrute actuellement des étudiants diplômés et des boursiers post-doctoraux passionnés et ambitieux pour les projets suivants. Veuillez envoyer votre CV et votre lettre de motivation à Dr. Jahani-Asl
1. GLIOBLASTOMA PATHOGENESIS: MOLECULAR TARGETS AND THERAPIES
Glioblastoma (GB) is the most malignant primary brain tumor in adults. The present standard of care includes maximal surgical removal of the tumors followed by radiation and chemotherapy. The discovery of brain tumor stem cells (BTSCs), more than a decade ago, has transformed our understanding of GB pathogenesis. BTSCs are a rare population of self-renewing stem cells that have the capacity to give rise to all the cellular subpopulations within a tumor and as such are thought to recapitulate the functional heterogeneity of the tumor. BTSCs are highly proliferative but at the same time show resistance to DNA damaging chemotherapy and ionizing radiation (IR). This raises the possibility that during treatment of GB tumors, a BTSC may exit the cell cycle/maintain a dormant state and re-enter cell cycle at a later time point to generate a cellular hierarchy that contributes to the acquisition of drug resistance. A better understanding of BTSC regulation is at the forefront of efforts to combat deadly GB.
Jahani-Asl and colleagues have employed next generation sequencing platforms, proteomics, imaging, bioinformatics, and patient derived tumor models to map oncogenic signalling network in BTSCs. This work led to the groundbreaking discovery that the cytokine receptor for Oncostatin M (OSMR) plays a key role brain tumour (Jahani-Asl et al, 2016 Nature Neuroscience). At the plasma membrane, OSMR forms a co-receptor with EGFRvIII and orchestrates a feed forward mechanism to amplify STAT3 signalling. Deletion of OSMR impairs the ability of BTSC to form brain tumors in preclinical models. These striking preclinical and mechanistic data have led Dr. Jahani-Asl’s laboratory to investigate the full spectrum of OSMR function in BTSC biology and its potential as a viable drug target for GB therapy. The aim of this project is to map the interacting domains of OSMR with its partner using mammalian membrane two hybrid (MaMTH) technology and employ drug screening including FDA approved compounds and Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) imaging to identify small molecules that inhibit this pathway. These promising studies, presently funded by a 5-year CIHR project grant in the Jahani-Asl laboratory, are expected to yield novel agents for the treatment of GB.
2. IDENTIFICATION AND TARGETING OF METABOLIC VULNERABILITIES IN BRAIN TUMOUR STEM CELLS
Metabolic reprogramming is a hallmark of glioma and contributes to drug resistance. A classic metabolic shift that provides the brain tumor cells with a survival advantage is their adaptation to aerobic glycolysis, characterized by high glucose uptake, low oxygen consumption and high lactate production. However, BTSCs possess a unique metabolic phenotype, with a distinct upregulation of oxidative phosphorylation (OXPHOS) and a low glycolytic rate. This metabolic profile of BTSCs resembles that of neurons, as opposed to many of the cells in the bulk of the tumour that rely on aerobic glycolysis. Thus, the inhibitors of glycolysis do not work for BTSCs. Identification of metabolic vulnerabilities and their targeting in BTSCs provides a promising approach to overcome GB resistance to therapy. A major research program in Dr. Jahani-Asl’s laboratory has been screening for signaling pathways that regulate BTSC metabolism and resistance to stress. In particular, they are focused on the role of cytokines and carbohydrate binding proteins (CHB). A recent discovery in the Jahani-Asl laboratory has revealed that inhibition of cytokine signalling, converging on the mitochondria, alters the metabolic reprogramming that is typically the characteristics of BTSC. Importantly, they discovered a mitochondrial OSMR that interacts with complex 1 of respiratory chain complex and upregulates mitochondrial oxidative phosphorylation, oxygen consumption rate, and resistance to DNA damaging stress, independently of its role in proliferation. By suppressing this signalling pathway, they were able to halt energy production machineries of BTSCs and succumb them to death. Jahani-Asl’s laboratory will employ mass spectrometry techniques and proteomics to unravel signalling pathways that regulate the co-localization of OSMR to the mitochondria including an investigation of post-translational modifications. In particular, OSMR harbors multiple phosphorylation sites. The team will design reagents to inhibit specific sites within OSMR and assess its impact on OSMR recruitment to the mitochondria and regulation of energy production for cancer cells. These studies will yield important insights to develop new strategies that help starve BTSCs and sensitize glioblastoma response to therapy.
3. NEW DETERMINANTS OF STEM CELL FATE DECISION: ROLE OF CARBOHYDRATE BINDING PROTEINS (CHB) IN GENOME REPROGRAMMING
A collection of oncogenic mutations in the healthy NSC population has the potential to transform them into malignant cancerous stem cells (i.e., BTSC) and lead to the pathogenesis of brain cancer. A major interest in Dr. Jahani-Asl's laboratory is to unravel the signalling pathways that are involved in the malignant transformation of neural stem cells (NSC) via reprogramming of transcriptional machineries. In the past few years, Jahani-Asl’s laboratory has discovered that a carbohydrate binding protein, termed galectin1, regulates mesenchymal subtype of glioblastoma. Strikingly, they found that genetic and pharmacological inhibition of galectin1 impairs BTSC self-renewal and brain tumor formation. Subsequent analysis revealed that galectin1 interacts with a transcription factor called HOXA5. This interaction results in the activation of transcriptional programs that promote oncogenesis. Dr Jahani-Asl proposes to determine the functional consequences and the nature of this interaction in stem cell fate regulation using genetically engineered mouse models (GEMM) and patient derived tumours. In addition, galectin-1 is shown to confer resistance to chemotherapeutic modalities in different human cancer including chronic myeloid leukemia and cervical cancer, raising the question of whether suppressing of the galectin1/HOXA5 signalling is beneficial for chemo-resistant GB tumours. Dr. Jahani-Asl's group will investigate the therapeutic targeting of Gal1/HOXA5 in chemo-resistant BTSCs. This work which is supported by a Cancer Research Society (CRS) operating grant, will shed light on the therapeutic potential of targeting CHB proteins in GB.
4. TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF STEM CELL FATE IN X-LINKED INTELLECTUAL DISABILITY (XLID)
The healthcare costs of intellectual disability (ID) are enormous. No effective treatments are available for ID, and thus there is an urgent need for improved understanding of these disorders. Brain development is an intricate process that entails multiple stages from the commitment of NSC and generation of newly born neurons to their migration and positioning and establishment of neuronal circuits. Neurogenesis is outlined as a process in which new neurons are generated from NSCs. This process is comprised of proliferation and fate specification of NSCs, migration of newborn neurons, and their maturation. Evidence is accumulating that a number of XLID genes play important roles in maintaining stem cell function or cell fate determination. These studies raise the possibility that loss of function of XLID genes may lead to impaired neuronal connectivity and cognitive deficits via re-programming of NSC during early phases of corticogenesis. A major research interest of Dr. Jahani-Asl is the study of the XLID syndrome, Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome (BFLS), which is caused by mutations in the transcriptional regulator, the plant homeodomain zinc finger protein (PHF6).
Dr. Jahani-Asl’s laboratory has performed ChIP-Seq and RNA-Seq analyses to establish PHF6 genome wide targets in the developing mouse cortex. Intersection of these data led to the identification of a large panel of candidate target genes, involved in neurogenesis. This research program investigates how mutations of Phf6 in BFLS patients may impair neuronal connectivity via impairing neurogenesis and neuronal positioning. In other words, the key question is whether PHF6 mutations in BFLS patients impact neurodevelopmental programs by altering the fate specification of NSC during early corticogenesis. Dr. Jahani-Asl’s team employs PHF6 knockout mouse model as well as BFLS patient mutation models to investigate the impact of PHF6 on transcription and neurodevelopment. Expanding on these studies, Dr. Jahani-Asl’s team proposes experiments to unravel the full spectrum of PHF6 function in the developing brain and specifically in these pathologically relevant models to gain a better understanding of how different BFLS patient mutations alter neurogenesis. The experiments include scRNA seq and multiomic analyses of different BFLS mice cortices at the defined developmental timelines. In parallel, other parameters including analysis of neuronal migration, maturation, positioning, as well as the establishment of neuronal circuits will be studied.
5. IDENTIFICATION OF NOVEL THERAPEUTIC TARGETS FOR XLID
Genome wide target analysis of PHF6 in the Jahani-Asl laboratory has led to the identification of multiple genes, as direct downstream targets of PHF6. Some of these targets are expressed during corticogenesis and play crucial roles in the proper formation of the brain. The goal of this research program is to validate these targets in preclinical animal models harboring different BFLS patient mutations. This work can lead to developing novel compound for better management of XLID.
Sélection de publications
- Transcriptional control of brain tumor stem cells by a carbohydrate binding protein. Sharanek A, Burban A, Hernandez-Corchado A, Madrigal A, Fatakdawala I, Najafabadi HS, Soleimani VD, Jahani-Asl A. Cell Rep. 2021 Aug 31;36(9):109647. doi: 10.1016/j. celrep.2021.109647.
- OSMR controls glioma stem cell respiration and confers resistance of glioblastoma to ionizing radiation. Sharanek A, Burban A, Laaper M, Heckel E, Joyal JS, Soleimani VD, Jahani-Asl A. Nature Comm. 2020 Aug 17;11(1):4116. doi: 10.1038/s41467-020-17885-z.
- Characterization of a Mouse Model of Börjeson-Forssman-Lehmann Syndrome. Cheng C, Deng PY, Ikeuchi Y, Yuede C, Li D, Rensing N, Huang J, Baldridge D, Maloney SE, Dougherty JD, Constantino J, Jahani-Asl A, Wong M, Wozniak DF, Wang T, Klyachko VA, Bonni A.Cell Rep. 2018 Nov 6;25(6):1404-1414.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.043.
- Pathogenesis of Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome: Insights from PHF6 function. Jahani-Asl A, Cheng C, Zhang C, Bonni A. Neurobiol Dis. 2016 Dec;96:227-235. doi: 10.1016/j.nbd.2016.09.011. Epub 2016 Sep 12.
- Control of glioblastoma tumorigenesis by feed-forward cytokine signaling. Jahani-Asl A, Yin H, Soleimani VD, Haque T, Luchman HA, Chang NC, Sincennes MC, Puram SV, Scott AM, Lorimer IA, Perkins TJ, Ligon KL, Weiss S, Rudnicki MA, Bonni A. Nature Neurosci. 2016