Essentielles au fonctionnement normal de l’organisme, la naissance et la mort des cellules sont des processus finement régulés. La mort cellulaire a un rôle important dans la régénération tissulaire, l’élimination des cellules nocives et le maintien de l’homéostasie. Une réduction de la mortalité cellulaire peut provoquer l’apparition de tumeurs et une résistance aux médicaments. La mort cellulaire se produit par des voies régulées (comme l’apoptose) et non régulées (comme la nécrose). La ferroptose est un type de mort cellulaire régulée qui dépend du fer et se caractérise par l’accumulation de peroxydes lipidiques. Elle se distingue, sur les plans génétique et biochimique, d’autres formes de mort cellulaire du même type comme l’apoptose.
La ferroptose est impliquée dans diverses formes de maladies dégénératives et les lésions de reperfusion ischémique (p. ex. suivant un AVC). Les inhibiteurs de ferroptose pourraient mener à la découverte de nouvelles avenues thérapeutiques pour le traitement de ces maladies. À l’inverse, les cellules cancéreuses, particulièrement vulnérables à la ferroptose, régulent à la hausse de multiples systèmes pour l’éliminer ou la neutraliser. En identifiant et en caractérisant ces systèmes, nous pourrions trouver des cibles à exploiter pour concevoir de nouveaux médicaments anticancer qui s’attaqueraient à des formes résistantes de la maladie.
En partenariat avec le laboratoire du professeur Kivanc Birsoy à l’Université Rockefeller et celui du professeur Scott Dixon à l’Université de Stanford, le professeur Derek Pratt du Département de chimie et sciences biomoléculaires étudie les effets qu’ont certains métabolites sur la ferroptose. Par exemple, après que l’équipe du professeur Birsoy a découvert que la synthèse de la tétrahydrobioptérine (BH4) était régulée à la hausse dans les cellules cancéreuses pour les protéger de la ferroptose, l’équipe du professeur Pratt a démontré que la BH4 pouvait inhiber la peroxydation lipidique en agissant comme un antioxydant qui piège les radicaux, un peu comme la vitamine E. La compréhension des mécanismes biochimiques qui causent le cancer n’est pas simple et nécessite une approche multidisciplinaire.
Le laboratoire du professeur Dixon à Stanford a conçu des tests par microscopie sur des cellules pour repérer les inhibiteurs de la ferroptose et les a utilisés pour passer au crible les principales bibliothèques de composés afin de trouver des pistes potentielles de traitement de maladies dégénératives liées à la ferroptose. L’une des bibliothèques visait à trouver de nouvelles applications à des médicaments approuvés par la FDA. L’équipe du professeur Pratt a démontré que certains des composés inhibaient la peroxydation lipidique (comme la BH4 et la vitamine E). Partant de cette percée et d’autres découvertes, les deux chercheurs ont cofondé Prothegen Inc., une jeune entreprise qui se consacre principalement au développement d’inhibiteurs de la ferroptose pour le traitement de diverses formes de neurodégénérescence.
